Kanser-2: Nasıl Kanser Oluruz?

 

DNA’lar canlıların “kurulum ve işletme kılavuzları” yahut “işletim tarifleri” gibidir. Yaşamın oyun kuralları gen dediğimiz tariflerde yazılıdır. Onlar aynı zamanda çok hücreli yaşamın “eski deyişle mutabakat zaptı, yeni Türkçe ile uzlaşı belgesi” gibidir.

Orijinal metin, sperm ve yumurtanın ilk buluşmasında oluşur: O aynı tarifin birer kopyasının anne, birer kopyasının babadan alındığı, her bir sayfada farklı bir tarifin yer aldığı yaklaşık 22 bin sayfalık bir kitap seti gibidir.

Büyümek veya yenilenmek için hücreler ardışık şekilde ikiye bölünürken, kılavuz veya tarif kitabı (yani genom) –adeta fotokopi ile çoğaltılır gibi- yavru hücrelere aktarılır.

Ama çoğaltma pratik hayatta sıklıkla yapıldığı gibi, tüm kopyaların tek seferde çıkarıldığı bir fotokopi işlemi şeklinde değildir. Öyle olsaydı tüm kopyalar aynı olurdu. Ama öyle değil!

Bir hücre bölünürken iki kopya çıkarılıp iki yavruya verilir. Sonra yavrular çoğalırken, kendi nüshalarının fotokopisini çıkarıp yavruya aktarırlar. Yani her bir hücre neslinde, yalnız bir sonraki kuşağın yavrularının genomları kopyalanır. Bu nesiller boyu bu şekilde süregider.

Vurgulamak istediğim, tek seferde tüm kopyaların çıkarıldığı ve tüm kopyaların bire bir aynı olduğundan farklı bir kopyalamanın söz konusu olduğudur: Ardışık yapılan kopyalamada, her bir kopyalama sonrası, orijinal kopyadan ufak tefek farklar vardır. Benzetmek gerekirse, ilk kopyalama sonrası nüsha kirlenebilir ve bu kopyaya yansır. İkincisinde kâğıt buruşup, bazı kelimeler kopyalanmayabilir. Böylelikle sonrakinde hem kirin, hem buruşmanın kötü sonuçları vardır. Bu şekilde onlarca ardışık kopyalanmanın ardından (üst üste eklenen hatalar nedeniyle) tarif kitabında giderek fazlaca tahrifat birikir.

Tabii ki, benzetmeyle kastım, her bir genom kopyalaması sırasında (DNA dilinde bazı harflerin, kelimelerin, hatta cümlelerin eksikliği veya tersine fazlalığı; ya da bunların yer değiştirmeleri yahut pek çok kere tekrarlanmaları gibi) bazı yazım hatalarının ortaya çıkışıdır. Neyse ki bilimin ‘mutasyon’ olarak adlandırdığı bu hataların sayısı çok fazla değildir.

Kaldı ki, bedenimiz bu hataları düzeltebilecek onarım mekanizmalarıyla da donanmıştır.  Bozulan fotokopide eksik kelimenin yazılarak eklenmesi veya fazlalığın üstünün çizilerek silinmesi gibi, çeşitli mekanizmalarla bu hataların çoğu bertaraf edilir. Bu yüzden mutasyonu “onarılamamış DNA yazım hatası” olarak düşünmek daha doğrudur.

Hataların çoğu düzeltilir ama tümü değil! İnsan genomunun her bir DNA kopyasının 3 milyar harften oluştuğu, bedenimizde 30-40 trilyon hücre olduğu ve bunların pek çoğunun ömür boyu yenilendiği düşünülünce,  o nadir hataların bile birikimle çok ciddi miktarlara ulaşabileceğini öngörmek zor değildir.

Hatalar genlerdeki yazımla sınırlı değildir. Tüm hücrelerde aynı genlerin tam bir kopyasının bulunmasına rağmen, hücrelerin bedende üstlendikleri işlevlere göre bazı genlerin susturulduğunu söylemiştim. Yani hücreler –kendilerine biçilen role göre- üretimini üstlenmeyecekleri tariflerin adeta üstünü örterler. Ayrıca tariften ne kadar üretim yapılacağı da inceden inceye düzenlenir. Genlerdeki yazım bozulmadan, ifadelerinin değiştirildiği bu gibi hallerde de (epigenetik olarak) hataların olması mümkündür.

Yeni bir yavru hücre oluşurken, hem genlerdeki (genetik), hem de gen ifadelerindeki (epigenetik) hatalar, yavru hücrelere aktarılır. Böylelikle ebeveynlerden aktarılanlara, bireyin ömür boyu yeni oluşan hataları eklenir. 

***

Kanserin, mutasyonlar veya gen ifadesindeki hatalar yüzünden, (yazının ilk bölümünde söz ettiğim) hücre bölünmesindeki kontrolün bozulması ve hücrenin gereksiz yere hızla üremeye başlamasının sonucu olduğunu söyleyebiliriz.

Bir önceki bölümde söz ettiğim benzetime devam edeyim: Bölünmenin gaz pedalı takılı kalabilir, yani onkogenler ihtiyaç olmadığı halde hücrenin bölünüp çoğalmasını teşvik edebilirler. Yahut tam tersine fren tutmayabilir, yani tümör süpresörler bölünmenin durdurulması uyarısı veremezler. Her iki durumun da ortak sonucu, kontrolsüz hücre bölünmesi ve çoğalması yani tümördür. Benzetmeyi sürdürürsem, araba giderek hızlanır ve sonunda duvara toslar. Yani tümör oluşur. Bu toslamanın nihai sonucu, organizmayla birlikte (neredeyse her zaman) tümörün de sonu demektir.

***

Moral bozmaya gerek yok: Hatalar oluşur oluşmaz “Hop!” diye kanser oluşmaz. Önünde bir hayli engel vardır.

Daha önce de söylemiştim: Organizma, genlerde gerçekleşebilecek yazım hatalarını saptayıp bunları onaracak mekanizmalar sahiptir. Bu yolla çoğu hata düzeltilir. Bununla da kalmaz, bağışıklık hücrelerinin devriyeleri çok hasarlı, -yapı ve işlevi bozulmuş- fazlaca atipik hücreleri saptar ve bunları intihara (yani apoptoza) zorlar, hatta gerekirse kendisi infaz eder (‘nekroz’).

Burada bir parça soluklanıp araya apoptozun kritik önemini sokuşturayım: Apoptozla kanser olma potansiyeli olan hücrelerin (intiharla) ortadan kaldırılmasının bizi kanserden koruduğu çok açıktır. Ama bu kayıp vücudun bir doku ve organından kayıp demektir. Yani kanserden korunma bir bedel karşılığıdır: Belli bir eşiği aşan ve yeterince telafi edilemeyen kayıplar organların küçülmesine ve söz konusu organlarda işlev kaybına neden olur.

Tahmin edilebileceği gibi, her bir hücre yenilenme veya yara iyileşmesi sırasında hücre bölünmeleri nedeniyle yaş ilerledikçe hücrelerde daha fazla mutasyon birikir. Bu, aynı zamanda apoptozun da yaşla arttığı anlamına gelir. Sonuçta yaşlıların pek çok organı küçülür. Yaşlılar bunu boylarının kısalmasıyla fark ederler.

Elbette hücre intiharının tek bedeli küçülme değildir. Ufalma işlev kaybına da yol açar. Ona da “her güzelin bir kusuru vardır” diyelim.

Buna karşılık hücre intiharının olamayışı kansere dönüşümle sonuçlanmasa da tatsızdır: Mutasyon ve gen ifade kusurları apoptozla ortadan kaldırılmadığında, İntihar etmeyen hücre, artık istikrarsız, işlev bozuklukları olan ‘yaşlı’ bir hücredir (‘senescense’).

Demem o ki, yaşlılıktaki bedenimizin ufalmasına hayıflanmayıp, bizi kanserden koruduğu ve yıpranıp yaşlanmış hücre yükünden kurtardığı için apoptoza müteşekkir olabiliriz.

***

Tekrar kanser oluşum serüvenine geri döneyim: Hatası onarılamamış, intihar da etmeyen bu istikrarsız (yaşlı) hücrelerden onkogen ve süpresör gen hatalılar (yani gaz ve fren sorunlular) artık birer tümör tohumudur. Pek farkında olmasak da, bedenimiz böylesi pek çok tohuma ev sahipliği yapar.

Neyse ki, tümörün harekete geçmesi için tek bir hata yetmez! Ancak hataların sayısı belli bir eşiği aşınca tümör kalkışa geçer. Bunu ancak birkaç pille çalışan cihazlara benzetebiliriz. Son pil olmadan eylem gerçekleşmez.

Bazı ailelerin kansere yatkın oldukları görülür: Hem kanser riski yüksektir, hem de kanser daha erken yaşlarda ortaya çıkar. Bu aileler, -şanssızlıkla- ebeveynlerinden bozuk mutasyon ve gen ifadelerini aldıklarından, pil setini tamamlamak için daha az pile ihtiyacı olanlardır.

Şansımız henüz tükenmedi: Pil seti tamamlansa da, yani eşiği aşacak kadar hata birikip kalkışa hazır olunsa da, illa tümör gelişecek değildir. Bağışıklık sistemi hatalı hücreyi fark edip yok edebilir. Yahut –isyana meyleden hücre- bazen sessizce ama tetikte (hücre döngüsünün interfaz aşamasında) bekler. Ta ki, (kötü yaşam tarzında ısrar gibi) uyarılarla hücre döngüsü bölünmeye (mitoza) sürüklensin.

Ama gereksiz ve zamansız üreme döngüsü bir kez başlayınca durdurmak zordur. Hücre önce bulunduğu yerde çoğalır ve büyür (‘invazyon’). Hızla büyüyebilmek için gereksindiği malzemelere erişimi sorun olmaya başlayınca gerekirse tedarik için yeni damarlar oluşturur (‘anjiojenez’).

Oluştuğu yer “dar gelmeye başlayınca” rahatça büyüyüp serpilebileceği yeni yerlere gözünü diker. Toplardamarların (karbondioksitle) ‘kirlenmiş’ kanı, ‘temizlemek’ (oksijenle değiştirmek) için gittiği akciğerler en kolay fetih alanlarından biridir. Karın içi organlardan (portal dolaşımla) kan, karaciğer üstünden akciğere taşındığından, karaciğer de sıklıkla yayılımın hedefi olur. Tümörün doğduğu topraklardan uzaklara taşınması (‘metastaz’), ‘kötücül yahut maliyn’ olduğunun tescilidir. Bu arada lenf damarları da kanser hücrelerini yakındaki komşu lenf bezlerine ulaştırır.

‘Tohum-toprak’ hipotezine göre, farklı kanser türlerinin (akciğer ve karaciğer yanında) kemikler, beyin, lenf düğümleri, böbrek üstü bezleri gibi tercih ettikleri organlar vardır. 

***

İster hücre, ister organizma düzeyinde olsun; bir toplulukta gen çeşitliliği (farklı tarif sayısı) ne kadar fazlaysa, değişen olumsuz koşullarda sağ kalıp üreyebilecek birilerinin olma ihtimali o denli yükselir. Çoğu yok olup gitse de, aralarından duruma uyum gösterebilen birileri, yaşam oyununu sürdürmeyi başarır. ‘Doğal seçilim’ olarak adlandırılan bu durum, evrimin itici gücüdür.

Doğal seçilim çok hızla çoğalan ve fazlaca mutasyon geçiren kanser hücrelerinin de itici gücüdür. Bu sayede, bedenimizin istikrarı koruyan mekanizmalarına ve bağışıklık sistemimizin olağanüstü gayretine rağmen, bazı kanser hücreleri bu çabaları boşa çıkarmayı başarır. Kimileri gizlenir, kamufle olur; kimileri sistemleri aldatır. Bu az sayıdaki ‘marifetli’ çok daha fazla üreyip kanserin yoluna devam etmesini sağlar.

Bu bağlamda tedaviler bile sorgulanmaktadır: Şayet tedavi kanserin kökünü kazımıyorsa, (antibiyotik direncine benzer bir mekanizma ile) ilerleyen aşamalarda, baş edilmesi daha zor hücre tipleri ile baş başa kalabiliriz.

Kanserin marifetlerine tipik bir örnek ‘telomeraz’ enzim üretimleridir. Yazının ilk bölümünde, kromozomların uçlarında bulunan telomer denen yapıların her hücre bölünmesinde biraz kısalıp, sonunda ortadan kalktıklarında hücrenin artık bölünemez hale geldiğini belirtmiştim. Anne karnındaki büyüme sırasında olduğu gibi, telomeraz denilen bir enzim sayesinde telomerlerin kısalması telafi edilir, böylelikle hücre çoğalması sınırı aşılır. Çoğu kanser, doğal seçilim sayesinde –yetişkinlikte ortadan kalkmış olan- bu yeteneği tekrar kazanır ve kaynaklar tükeninceye kadar üremesini sürdürebilir.

 

Önceki bölüm: Kanser-1: Kanser Neyin Nesi?

Sonraki Bölüm: Kanser-3:  Kanserin Nedenleri